Historia

Przypuszczalnie jednym z pierwszych opisów choroby był ten pozostawiony przez Johna Langdona Downa , który w 1864 i ponownie w 1887 roku w słynnej monografii "Mental Afflictions of Childhood and Youth" opisał pacjentkę o inicjałach E.C., pensjonariuszkę Earlswood Asylum for Idiots, w wieku 14 lat ważącą 196 funtów (84 kg) przy wzroście 4 stóp i 4 cali (1,32 m). Jej chrapanie w nocy przeszkadzało innym pensjonariuszom, a w dzień była senna. Pacjentka miała także objawy hipogonadyzmu i charakterystycznie małe stopy i dłonie. W autopsji zmarłej przedwcześnie kobiety stwierdzono hipoplastyczne jajniki i macicę. Langdon Down dla opisu choroby użył terminu "polysarcia" , podobnie jak I.D. Hopkins w opisie z 1861 roku. Zachowane dane nie pozwalają jednak na ocenę tego ostatniego przypadku według przyjętych dziś kryteriów.

Nazwa choroby upamiętnia szwajcarskich lekarzy Andreę Pradera, Heinricha Williego i Alexisa Labharta, którzy w 1956 roku na łamach Schweizerische medizinische Wochenschrift opisali nowy zespół u dziewięciorga pacjentów z niskorosłością, opóźnieniem umysłowym, otyłością, oraz małymi dłońmi i stopami W 1961 roku Prader i Willi opublikowali kolejną pracę, w której szczegółowiej przedstawili fenotyp nowo opisanego zespołu. Nazwa zespołu Pradera-Williego jest spotykana obecnie częściej niż nazwa zespołu Pradera-Williego-Labharta. W starszym piśmiennictwie spotyka się też zarzuconą nazwę zespołu HHHO (akronim głównych objawów zespołu: hypotonia-hypomentia-hypogonadism-obesity)

Mikrodelecje chromosomu 15 odkrył w 1981 David Ledbetter i wsp.. W 1983 Merlin Butler stwierdził, że delecja dotyczyła fragmentu chromosomu pochodzącego od ojca, a w 1989 Robert Nicholls wykazał obecność jednorodzicielskiej disomii w tych przypadkach, w których nie dało się stwierdzić delecji chromosomu ojcowskiego i zaproponował mechanizm imprintingu (piętnowania genomowego).
 

Epidemiologia

Częstość występowania zespołu ocenia się na 1:10 000-1:25 000 żywych urodzeń. Nie donoszono o różnicach w częstości PWS w różnych grupach etnicznych, jednak w jednej pracy wykazano, że fenotyp zespołu u Afroamerykanów może być mniej wyraźnie zaznaczony: dysmorfia twarzy łagodniej wyrażona, stopy i dłonie prawidłowej wielkości, a wzrost mniej wyraźnie obniżony. Autorzy pracy zasugerowali, że w populacji afroamerykańskiej PWS może być niedodiagnozowany. PWS jednakowo często dotyka obie płci.
 

Etiologia

Zespół Pradera-Williego spowodowany jest nieprawidłowością w regionie 15q11-q13, określanym jako region krytyczny zespołu Pradera i Williego (PWCR, Prader-Willi critical region) powstałą na skutek jednego z kilku mechanizmów:

    * delecji fragmentu ojcowskiego chromosomu 15q11.2-q13 (około 70%)
    * uniparentnej (jednorodzicielskiej – matczynej) heterodisomii (UPD, uniparental disomy) chromosmomu 15
    * mutacji imprintingowej (mikrodelecji w miejscu imprintingowym) przekazanej na chromosomie ojcowskim
    * zrównoważonej rearanżacji chromosomalnej w obrębie 15q11.2-q13 (mniej niż 1%).

Nieprawidłowości w obrębie PWCR dotyczą ponad 99% pacjentów z fenotypem PWS.

Zespół Pradera-Williego był pierwszym opisanym u człowieka przykładem zjawiska imprintingu. Zespół Angelmana jest schorzeniem spowodowanym utratą matczynego fragmentu chromosomu obejmującego region PWCR. Duplikacje PWCR powodują opóźnienie umysłowe, drgawki i autyzm.

PWS należy do grupy tzw. zespołów przyległych genów (contiguous gene syndromes), ponieważ fenotyp wynika z delecji kilku genów o sąsiadujących loci. W PWS delecji ulegają ojcowskie kopie genu SNRPN kodującego dwa białka: czynnik splicingowy SmN i polipeptyd SNURF (SNRPN upstream reading frame). SNRPN przepisywany jest też na długi, podlegający alternatywnemu splicingowi RNA, zawierający liczne, małe jąderkowe RNA (snoRNA, small nucleolar RNAs). W PWCR znajduje się też gen NDN kodujący nekdynę.
 

Model zwierzęcy

Przeprowadzono szereg badań na myszach, które pozwoliły zaproponować mechanizmy patogenezy schorzenia u ludzi. W jednym z nich mysz z mutacją wewnątrzgenową genu Snrpn była fenotypowo normalna, co sugerowało, że mutacje ludzkiego genu SNRPN nie są wystarczające do wywołania fenotypu PWS. Myszy z większymi delecjami obejmującymi zarówno Snrpn jak i domniemane centrum imprintingu (PWS-IC) nie wykazywały ekspresji piętnowanych genów Zfp127 (mysi ortolog ZNF127), Ndn i lpw, a ich fenotyp wykazywał podobieństwo do obrazu klinicznego PWS u ludzkich noworodków. W jednym z najnowszych badań poddano delecji region krytyczny zawężony do klastra genów MBII-85 kodujących małe jąderkowe RNA (snoRNA). Myszy dziedziczące allel po matce (PWScrm−/p+) są nieodróżnialne od myszy dzikiego typu; wszystkie myszy z odziedziczonym allelem po ojcu (PWScrm+/p−) wykazywały opóźnienie wzrostu i 15% śmiertelność w okresie pourodzeniowym.
 

Czynniki ryzyka

Niemal wszystkie przypadki PWS są sporadyczne, co oznacza, że zespół nie jest dziedziczony. Opisywano przypadki rodzinnego występowania, przyjmuje się jednak, że ryzyko wystąpienia PWS u kolejnego dziecka jest rzędu 0,1% (patrz: Poradnictwo genetyczne).

Wykazano, że narażenie ojca na działanie węglowodorów w okresie okołokoncepcyjnym wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia PWS u dziecka. W jednym retrospektywnym badaniu stwierdzono, że około połowa ojców dzieci z PWS była narażona na te mutageny w związku z wykonywaną pracą.
 

Objawy kliniczne i przebieg

Charakterystyczne objawy w zespole Pradera-Williego to:

    * hipotonia mięśniowa (obniżenie napięcia mięśni) w okresie prenatalnym objawia się słabymi ruchami płodu, brakiem postępu akcji porodowej; utrzymuje się u niemowląt i małych dzieci, napięcie mięśniowe poprawia się około 2-4 roku życia; z hipotonią wiąże się słaby odruch ssania i trudności w karmieniu. PWS jest jednym z zespołów predysponujących do ułożenia pośladkowego płodu.
    * opóźniony rozwój psychoruchowy;
    * hipogonadyzm hipogonadotropowy, manifestujący się jako hipogenitalizm (niedorozwój narządów płciowych), małe prącie, mała, hipoplastyczna, nie pomarszczona moszna o słabej pigmentacji (zabarwieniu skóry), jednostronne lub obustronne wnętrostwo (80-90%);
    * nadmierne łaknienie (hiperfagia) i wynikające z niej nadwaga i otyłość. Szczegółowe badanie zachowania pacjentów z PWS pozwoliło zasugerować, że istotą hiperfagii nie jest nadmierny głód, tylko zahamowanie uczucia sytości.
    * zmieniona budowa (cechy dysmorficzne) twarzy: węższe czoło, antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych, "migdałowaty" kształt szpar powiekowych, skierowane do dołu kąciki ust, małe i trójkątne usta ("rybie"), wąska czerwień wargowa górnej wargi. Dysmorfia twarzy może być bardzo delikatna lub nieobecna u noworodka i ewoluować z wiekiem;
    * małe dłonie i stopy (akromikria), zwężające się ku końcom palce;
    * zez zbieżny;
    * niezwykle gęsta ślina, zwiększająca podatność na próchnicę i stwarzająca problemy przy anestezjologicznej kontroli pracy dróg oddechowych podczas zabiegów operacyjnych;
    * wysoki próg odczuwania bólu;
    * skłonność do hipertermii;
    * opóźnienie rozwoju mowy; później mogą wystąpić zaburzenia artykulacji;
    * zmiany zachowania – dzieci z PWS mogą być kapryśne, uparte, czasem agresywne, skłonne do wybuchów złości, zachowań obsesyjno-kompulsywnych i psychoz; typowym zachowaniem jest skubanie skóry (ang. skin picking), nieraz poważnie utrudniające gojenie się ran pooperacyjnych;
    * niezwykłe zdolności poznawcze u pacjentów wykazujących jednocześnie opóźnienie umysłowe: opisywano zamiłowanie do układania puzzli i szczególną umiejętność zapamiętywania czytanego tekstu;
    * zaburzenia snu, bezdech nocny;
    * hipopigmentacja skóry, tęczówek i włosów, wynikająca z tyrozynazo-dodatniego albinizmu (około 30%[40]);
    * niski wzrost (niskorosłość), spowodowana niedoborem hormonu wzrostu;
    * wady ośrodkowego układu nerwowego (szczególnie mózgu): poszerzenie układu komorowego (wentrikulomegalia, do 100%), zmniejszona objętość płatów ciemieniowych i potylicznych (50%), spłycenie bruzdy Sylwiusza (60%), niecałkowite zamknięcie wyspy (65%).